Alarga tu Esperanza de Vida. Parte 6. Grandes Pasos por Delante.


        Alarga tu esperanza de vida. Parte 6 Grandes Pasos por Delante.    

Tiempo de Lectura: 25 minutos de interesante lectura.

Una vez que reconoces que entiendes que hay reguladores universales del envejecimiento en todo ser vivo desde la levadura, hasta las ascarides, los ratones y los humanos…

        y una vez que entiendes que se pueden cambiar dichos reguladores con moléculas como el NMN, unas cuantas horas de ejercicio intenso o algo menos de comida (restricción calórica)…    

Y una vez que te das cuenta que en la realidad todo es una misma enfermedad…

…se ve todo más claro.

Es muy fácil de lidiar con el envejecimiento.

Mas fácil que con el cáncer.

Se lo que parece esto: una locura claro.

Claro que también parecía una locura la idea de que existíeran microorganismos antes de que un científico llamado llamado Anton Van Leeuwenhoek describiera por primera vez el mundo de diminutos animales que vio con su microscopio casero en 1671; durante los siguientes 100 años los médicos se rebelaron contra la idea de que tenían que lavarse las manos antes de una operación.     Ahora las infecciones, una de las principales causas de muerte de los pacientes tras una operación, se ha convertido en lo que el personal hospitalario se esfuerza más por prevenir en el quirófano solo con lavarse las manos antes de una operación  se ha mejorado muchísimo el porcentaje de pacientes que sobreviven. Una vez comprendido cuál era el problema; la solución fue fácil.

Y la solución era el jabón!

La idea de las vacunas también le había parecido una locura a mucha gente antes de que el médico inglés Edward Jenner usara con éxito el fluido que está abajo de una ampolla de viruela para inocular a un niño de 8 años llamado James Phillips en lo que hoy había sido un experimento sin ninguna ética, pero que en aquel momento abrió camino hacia una era de la medicina inmunológica, de hecho la idea de darle al paciente un poquito de la enfermedad para evitar mucha cantidad de dicha enfermedad parecía una locura incluso rayando el homicidio para muchas personas antes de que Jenner lo hiciera en 1796.     Ahora sabemos que las vacunas son la intervención médica más eficaz de la historia de la humanidad para salvar y alargar la esperanza de vida, de modo que de nuevo una vez que comprendemos el problema, la solución fue muy sencilla.

    El éxito de STAC, de los activadores AMPK y de los inhibidores mTOR son un poderoso indicador de que estamos trabajando en un área en nuestra biología que se encuentra por encima de cada una de las enfermedades más importantes asociadas al envejecimiento. El hecho de que se haya demostrado que estás moléculas alargan la esperanza de vida de prácticamente todos los organismos en los que hemos probado supone otra prueba de que estamos acercándonos a un programa muy antiguo y poderoso para prolongar la vida.  Sin embargo hay otra diana farmacéutica que podría aumentar nuestra longevidad, solo un poquito por debajo de los procesos que ya creemos que impiden las moléculas de la longevidad, pero por encima de muchos de los síntomas del envejecimiento.

Las células humanas jóvenes extraídas del cuerpo y cultivadas en una placa de Petri se divide entre 40 y 60 veces antes de que sus telómeros se acorten de forma crítica, un punto descubierto por el anatomista Leonard Hayflick que ahora conocemos como     “límite de Hayflick” aunque la enzima conocida como telomerasa puede alargar los telómeros.  (Este descubrimiento le valió el premio Nobel en 2009 a Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak) para protegernos del cáncer salvo en las células madre.     En 1997 se logró un gran descubrimiento: sí ponías telomerasa en células epiteliales cultivadas jamás envejecían.

El motivo de que los telomeros cortos provoquen senescencia está casi resuelto, una telomero muy corto perderá la compactación de las histonas y al igual que un cordón de zapatos que pierde su punta que facilitaba la entrada al ojete, el ADN del extremo del cromosoma queda expuesto. La célula detecta el final del ADN y cree que está roto. Se pone manos a la obra para reparar el final del ADN a veces fusionando dos finales de diferentes cromosomas, lo que conlleva la inestabilidad del hipergenoma controlador del crecimiento celular, que ya que los cromosomas se descomponen durante la división celular y se vuelven a fusionar una y otra vez, con el potencial de convertirse en cáncer.

Está respuesta otrora beneficiosa en el ADN que evolucionó para ayudar a las células a sobrevivir del daño en el ADN, tiene un lado obscuro, la célula en permanente estado de pánico envía señales a las células que la rodean, haciendo que entre estas, también cunda el pánico.

    Las células senescentes a menudo se conocen como células zombis porque aunque deberían estar muertas se niegan a morir . En una placa de Petri cortamos finisimas secciones de tejido y podemos pintar de azul las células zombis. Cuánto más viejas sean las células más azul veremos las muestras por ejemplo: una muestra de grasa blanca se ve blanca cuando tenemos 20 años, celeste a la mediana edad y azul marino en la vejez     muchas de esas células senescentes en el cuerpo es un signo evidente de que el envejecimiento empieza a apoderarse de nosotros.

Un pequeño número de células senescentes pueden provocar un caos generalizado. Aunque dejan de dividirse siguen liberando pequeñas proteínas llamadas “citocinas” que causan inflamación, atraen las células inmunes denominadas “macrófagos” y luego atacan al tejido. Estar inflamado de forma crónica no es sano pregúntale a cualquiera con esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal o psoriasis. Todas estas enfermedades están asociadas a enfermedades a un exceso de proteínas citocinas. La inflamación también es una causa mayor de enfermedades cardiovasculares, diabetes y demencia. Es tan importante en el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad que los científicos a veces se refieran al proceso con el término  inflamaging (derivado de inflamación y envejecimiento en inglés).     Y las citosinas, también hacen que otras células no solo causen inflamación; también hacen que otras células se conviertan en zombies, como un apocalipsis biológico.  Cuando esto sucede, pueden incluso estimular a las células circundantes para que se conviertan en un tumor y se esparzan. Ya sabemos que destruir células senescentes en ratones puede proporcionarle una vida significativamente más larga y sana; hace que los riñones les funcionen mejor durante más tiempo y que su corazón sea más resistente al estrés.     Como resultado su esperanza de vida es de entre un 20 y un 30 por ciento mayor, según la investigación dirigida por los biólogos moleculares de la Clínica Mayo Darren Baker y Jan Van Deursen . En pruebas con animales, matar las células senescentes hace que los pulmones fibrosos se vuelvan más flexibles, relentiza la progresión del glaucoma y la osteoartritis y reduce el tamaño de todo tipo de tumores.

Entender porque evolucionó la sentencia no es sólo una cuestión académica; también podría ayudarnos a diseñar mejores formas de prevenir o de matar células senescentes. La senecencia celular es una consecuencia de los circuitos de supervivencia primordiales que hemos heredado, que evolucionan para detener la división celular y la reproducción cuando se detectan fisuras del ADN. Al igual que la células viejas de levadura, si el ADN se rompe con demasiada frecuencia o si las roturas sobrecargan el circuito, las células humanas dejarán de dividirse, se quedarán quietas presas de pánico, intentando reparar el daño, alterando su epigenoma y degustando citocinas. Esa es la etapa final del envejecimiento celular, y no es agradable.

Al fin y al cabo, las células con mutaciones no pueden propagarse y formar tumores. Pero, si la senecencia evolucionó para evitar el cáncer, porque acabaría promoviendolo en tejidos adyacentes, por no mencionar muchos otros síntomas relacionados con la edad?. Aquí es donde entra en escena la “pleitropia antagonista” la idea de que un mecanismo de supervivencia que es bueno para nosotros cuando somos jóvenes, se ha mantenido a lo largo de la evolución porque, en un momento, sus ventajas superan con creces cualquier problema que pueda causarnos cuando somos mayores. Si, la selección natural es cruel, pero funciona.

Piensa e los quince mil millones de años de historia de los homínidos, los grandes simios. En la inmensa mayoría del viaje evolutivo de nuestra familia, las fuerzas de la depredación, la hambruna, la mortalidad, la infección, las catástrofes ambientales y la violencia interespecie se ha traducido en que muy pocos individuos consigan superar una o dos décadas de vida. Incluso en la relativamente reciente era del género  Homo lo que ahora denominamos “mediana edad” es un fenómeno excepcional.

    La esperanza de vida de cincuenta años o más sencillamente no ha existido durante la mayor parte de nuestra historia evolutiva.  Por lo tanto daba igual que un mecanismo que esparciera lentamente el cáncer causará más cáncer y otras enfermedades a la postre, porque solía funcionar, siempre y cuando le permitiera a la gente procrear y criar hijos. Los dientes de sable se encargaban de hacer el resto.

Cada vez somos mejores a la hora de eliminar enfermedades infantiles y casi hemos erradicado algunas de ellas. El parto es cada vez más seguro (aunque esto se puede mejorar muchísimo sobretodo en los países en desarrollo). La tecnología moderna nos permite estar cada día más alertas a catástrofes inminentes, como los huracanes y las erupciones volcánicas. Aunque a veces el mundo parece un lugar violento y despiadado, la tasa de homicidios mundial y guerras llevan décadas disminuyendo (a excepción de casos aberrantes como la guerra de Putin contra toda la cultura occidental en Ukrania).

Una clase de fármacos llamados senoliticos podría ser el asesino de zombies que necesitamos para combatir el envejecimiento de frente.     Estos medicamentos compuestos de pequeñas células están diseñados para matar células senecentes de forma específica induciendo el programa mortal  que debería haberse puesto en marcha desde un principio.

Esto es lo que ha hecho James kirkland de la Clínica Mayo solo necesito un rápido tratamiento con dos moléculas senoliticas (la quercetina se encuentran en las alcaparras, la col rizada y la cebolla roja; y un medicamento llamado “dasatinib” qué es un tratamiento de quimioterapia estándar para leucemia)     para eliminar las células senescentes en ratones de laboratorio y alargar su esperanza de vida un 36%.  Las implicaciones de este trabajo no se pueden pasar por alto.     Sí, podrías tomar una dosis de medicamento, rejuvenecer y volver 10 años más tarde por otra dosis.  Mientras tanto los mismos medicamentos se podrían inyectar en una articulación osteoartritica o en un ojo ciego o introducirlo en los pulmones fibrozos e inflexibles por la quimioterapia para darles un chute de antienvejecimiento. (La rapamicina, la molécula de la longevidad de la isla de Pascua se conoce como una molécula “senomorfica” dado que no mata las células senescentes pero si les impide liberar moléculas inflamatorias, que puede ser casi igual de bueno.)

    Los primeros ensayos clínicos con senoliticos en seres humanos empezaron en 2018 para tratar la osteoartritis y el glaucoma, enfermedades en las cuales se acumulan las células senescentes.  Tendrán que pasar unos cuantos años antes de que sepamos lo suficiente sobre los efectos y la seguridad de estos medicamentos como para darselos a todo el mundo; pero si funcionan su potencial es enorme.

Claro que hay otra opción solo un poquito más arriba que podría ser incluso mejor.

        La guía del autoestopista    

Un nuevo trabajo de John Sediby de la Universidad de Brown y de Vera Gorbunova de la Universidad de Rochester plantea la posibilidad de que uno de los motivos principales de qué los ratones con SIRT6 envejezcan tan rápido es que esos sabuesos retrovirales no tienen correa que los detenga provocando así numerosas roturas en el ADN y que el epigenoma se degrade con rapidez en vez de poco a poco.     Algunos experimentos han dado pruebas convincentes de que los antirretrovirales como los usados para combatir el VIH llegan a duplicar la esperanza de vida de los ratones con SIRT6 mutante . Puede que a medida que los niveles de NAD se reducen con la edad, las sirtuinas se vean incapaces de silenciar el ADN transposon.     Tal vez llegue el día en que se usen antirretrovirales seguros o estimuladores de NAD para mantener silenciados a estos genes móviles. No habremos cortado el envejecimiento de raíz pero estaríamos librando la batalla antes de que se desate la anarquía  absoluta y cueste mucho más devolver a su botella al genio, qué es el envejecimiento.

        Vacunas para el futuro    

Si podemos usar el sistema inmune para matar células cancerígenas tiene sentido que podamos hacer lo mismo con las células senescentes y algunos científicos ya están manos a la obra. Judith Campsi del Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento y Manuel Serrano de la Universidad de Barcelona creen que las celulas senescentes como las cancerígenas permanecen invisibles al sistema inmune agitando un cartelito proteico que reza “aquí no hay células zombi”

Si Campsi y Serrano están en lo cierto debemos ser capaces de eliminar esos cartelitos y darle permiso al sistema inmune para matar células senescentes.     Tal vez dentro de unas décadas el calendario de vacunas que ahora protege a los bebés contra la polio también incluya una vacuna para evitar la senescencia cuando lleguemos a la mediana edad.

Cuándo la gente escucha por primera vez que podría haber una vacuna contra el envejecimiento, en vez de tratar únicamente los síntomas y retrasar su avance, es muy habitual que expresan su preocupación por la posibilidad de que estemos jugando a ser Dios o de qué “estemos interviniendo con la madre naturaleza”. tal vez sea así, pero de ser verdad, no es algo que solo sucede con las personas que luchan contra el envejecimiento.     Luchamos contra toda clase de enfermedades que Dios o la madre naturaleza nos ha dado. Llevamos haciéndolo muchísimo tiempo y vamos a seguir haciéndolo durante mucho más.

El mundo celebró con razón que se erradicara la viruela en 1980, cuando por fin se erradique la malaria (y creo que se conseguirá en las décadas venideras) la comunidad global lo celebrara una vez más si pudiera ofrecerle al mundo ahora mismo una vacuna contra el VIH no habría mucha gente (gente decente al menos) que dijera que deberíamos dejar que la naturaleza siga su curso claro que todas esas dolencias se consideran enfermedades ya hace mucho tiempo y acepto que tardaremos en convencer a las personas de que el envejecimiento es el mismo caso.

        Hora de Reprogramar    

    Las vacunas contra las células senescentes, los miméticos de RC, los supresores de retrotransposones son posibles vías para prolongar la vitalidad y laboratorios y clínicas de todo el mundo ya están trabajando con ellos . Pero y si no hiciera falta nada de esto y si pudiéramos resetear el reloj del envejecimiento y evitar que las células perdieran su identidad y se convirtieron en senescentes, y si la solución al envejecimiento podría ser una reprogramación celular? Un reseteo del paisaje por ejemplo tal cómo han demostrado hacer las medusas usando pequeños fragmentos corporales para regenerar pólipos que dan lugar a decenas de nuevas medusas. Al fin y al cabo el plano del ADN para ser joven siempre está ahí aún cuando somos viejos. Así que cómo podemos hacer que las células lo relean? Ahora resulta útil retomar mi metáfora del DVD con el tiempo debido a uso y tal vez al abuso la información digital codificada en pistas sobre la capa superficial de aluminio se vuelve oscura por los arañazos profundos y otros superficiales haciendo qué el reproductor de DVD le cueste leer el disco. Un DVD tiene casi 50 km de datos enroscados alrededor del disco desde el perímetro exterior del centro, de modo que si se raya el disco encontrar el inicio de una canción determinada se vuelve dificilísimo.

Lo mismo sucede con las células viejas pero mucho peor. El ADN presente en nuestras células contiene más o menos la misma cantidad de datos de una muestra en tres dimensiones y no hay 50 canciones, hay más de 20,000. Con razón leer los genes se hace más difícil con la edad. Es un milagro que la célula encuentre el Gen correcto. Hay 2 formas de reproducir un DVD rayado con fidelidad. Podrias comprar un lector de DVD mejor uno con láser más potente que relea los datos bajo los arañazos. O podemos pulir el disco, para dejar al descubierto otra vez la información, dejando el DVD como nuevo. Me han contado que pasarles un trapo con pasta de dientes los deja estupendos.

Restaurar la juventud en un organismo nunca va a ser tan sencillo cómo pulir un disco con pasta de dientes. Pero el primer enfoque, el de meter el DVD rayado en un lector nuevos, si. El profesor John Gurdon de la Universidad de Oxford lo hizo por primera vez en 1958 cuando eliminó los cromosomas de un ovocito de rana y los reemplazo con cromosomas de una rana adulta para obtener renacuajos vivos. Después de 1996 y Ian Wilmut y sus colegas de la Universidad de Edimburgo reemplazaron los cromosomas de un óvulo de oveja con los de una célula de una ubre.     El resultado fue Dolly, cuyo nacimiento genero un acalorado debate público sobre los supuestos peligros de la clonación. El debate eclipso lo más importante: el ADN viejo retiene la información necesaria para volver a ser joven.

Está discusión ha decaído desde entonces hay otras preocupaciones en el mundo. La clonación ahora se hace de forma rutinaria para producir animales de granja, caballos de carreras e incluso mascotas. Las implicaciones de estos experimentos son profundas.     Demuestran que el envejecimiento se puede resetear. Se pueden eliminar los arañazos del DVD y se puede recuperar información original. El ruido epigenético no es una calle de un solo sentido. Pero cómo podríamos resetear el cuerpo sin convertirnos en un clon?

Ya desde la época de 1940 Claude Shannon se obsesionó con las comunicaciones en un canal ruidoso, en el que la información es solo una serie de mensajes posibles que el destinatario (el receptor) tiene que reconstruir tal como demostró con brillantes en su teorema de codificación de canales con ruido,     es posible comunicar información casi sin errores mientras que no exceda la capacidad del canal. Pero si los datos exceden la capacidad del canal o están sometidos a ruido tal como suele ocurrir con los datos analógicos del epigenoma, lo mejor para asegurarse de que le llegan al receptor correctamente es almacenar una copia de seguridad de los datos. De esta forma aunque se pierdan algunos datos primarios un observador puede enviar algunos datos de corrección a un dispositivo correctivo para recuperar el mensaje original.  Así funciona internet. Si se pierden paquetes de datos, al poco se recuperan y se reenvían todo gracias al protocolo de control de transmisión/protocolo de internet (TCP/IP por sus siglas en inglés).

Tal como dijo Shannon «el observador se percata de los errores en el mensaje, recuperando y transmite los datos al punto receptor a través de un canal de corrección para permitirle al receptor corregir los errores.

Aunque esto puede sonar a un lenguaje difícil de transmitir de los años cuarenta, en 2014 caí en la cuenta de que el artículo de Shannon “una teoría matemática de la comunicación” es relevante para la teoría del envejecimiento por pérdida de información según él, hay tres componentes distintos que tienen analogía en la biología:

• La fuente de la información son el óvulo y el espermatozoide.

• El transmisor es el genoma que transmite información analógica a través del espacio y el tiempo.

• El receptor es tu cuerpo en el futuro.

Cuándo se fecunda un óvulo, se envía la información epigenética, es decir señales de radio biológicas. Esta información viaja a través de las células de división y del tiempo. Si todo va bien el óvulo se desarrolla y se convierte en un bebé sano y después en un adolescente sano. Pero, con la sucesiva división celular y el circuito de supervivencia ante las roturas en el ADN, la señal se vuelve cada vez más ruidosa. A la postre el receptor qué es tu cuerpo con ochenta años ha perdido gran parte de la información original.

Sabemos qué es posible clonar un renacuajo a partir de un ejemplar viejo. De modo que aunque se pierda mucha información genética en la vejez, oculta por el ruido epigenético tiene que haber información que les diga a las células cómo resetearse. Esta información fundamental impuesta a principios de la vida, es capaz de decirle al cuerpo cómo ser joven de nuevo, y esto sería el equivalente de una copia de seguridad de los datos originales.

Para acabar con el envejecimiento tal como lo conocemos tenemos que encontrar tres cosas más que Shannon sabía que eran esenciales para que pudiera restaurar la señal aunque estuviera distorsionada por el ruido:

• Un observador que grabe los datos originales.

• Los datos de corrección originales.

• y un dispositivo correctivo para restaurar la señal original.

Creo que tal vez hayamos encontrado por fin el dispositivo correctivo biológico.     En 2006 la investigador japonés Shinya Yamanaka, que trabaja con células madre, anunció al mundo que después de probar numerosas combinaciones de genes había descubierto 4 genes (Oct4, Klf4, Sox2, y c-Myc) que podrían inducir a células adultas a convertirse en células madre pluripotentes (iPSC por sus siglas en inglés) qué son células inmaduras que pueden ser persuadidas para que se conviertan en cualquier tipo de célula del cuerpo humana . Esos cuatro genes codifican factores de transcripción potentes que controlan conjuntos enteros de más genes que mueven las células en el paisaje de Waddington durante el desarrollo embrionario. Estos genes se encuentran en la mayoría de las especies pluricelulares incluidos los chimpancés, los monos, los perros, los ratones, las ratas, los pollos, los peces y las ranas. Por su descubrimiento que básicamente demostró que es posible la reversión total de edad celular en una placa de petri Yamanaka ganó el premio Nobel de fisiología o medicina junto con John Gurdon en 2012. Ahora denominamos a estos cuatro genes “factores Yamanaka”.

A primera vista los experimentos de Yamanaka pueden parecer un truco de laboratorio muy complicado. Sin embargo, las implicaciones para el envejecimiento son profundas y no solo porque nos allanó el camino para cultivar nuevas poblaciones de células sanguíneas, tejidos y órganos de laboratorio que pueden ser y son en efecto trasplantados a los pacientes.

        Creo que identifico el interruptor de reseteo responsable de los renacuajos de Gurdon, el dispositivo correctivo biológico.    

Ahora mismo mis estudiantes lo están demostrando en el laboratorio, que podemos usar tanto ese interruptor como otros no solo para resetear nuestras células en placas de Petri sino para resetear por completo el paisaje epigenético del cuerpo (que las canicas vuelvan a los valles que les corresponden) enviando las sirutinas de vuelta al lugar que salieron, por ejemplo.     Las células que han perdido su identidad durante el envejecimiento pueden recuperar su verdadero yo. Es el pulimiento de DVD que hemos estado buscando.

Hacemos progresos cada semana en la restauración del genoma joven en ratones dándoles factores de reprogramación. El ritmo de los descubrimientos es apabullante. A los miembros de mi laboratorio y a mí nos gusta recordar cuándo fue la última vez que dormimos una noche de tirón.

Predigo que la reprogramación celular del cuerpo se empleará para tratar en primer lugar enfermedades relacionadas con el envejecimiento del ojo como el glaucoma o la degeneración macular. El ojo es el órgano predilecto para ensayar terapias genéticas porque, está aislado inmunológicamente, pero si la terapia es lo bastante segura para administrar al resto del cuerpo como los estudios a largo plazo con ratones realizados en mi laboratorio sugieren, que podrán suceder algún día nuestro futuro podría ser el siguiente:

A los 30 años recibirías tres inyecciones en una semana que te inocularan un virus adenoasociado (AAV por sus siglas en inglés) diseñado para la ocación que te provocará una reacción inmune incluso menor que la vacuna de la gripe. El virus conocido por los científicos desde los años setenta del siglo pasado ha sido modificado para que no se propaguen y provoca enfermedad alguna lo que esta versión teórica del virus portaría sería un pequeño     número de genes tal vez una combinación de los factores Yamanaka y un sistema de seguridad que podrá activar una molécula tolerable como la doxiciclina, antibiótico que se puede tomar en pastillas o mejor todavía una que sea totalmente inerte . A estas alturas nada cambiaría en la forma de trabajar de tus genes pero cuando empieces a ver y a sentir los efectos del envejecimiento ya con cuarenta y tantos años te recetarian un mes de doxiciclina. Con esto se activarian los genes de la reprogramación.

Durante el proceso seguramente tendrás que dejar una gotita de sangre en un monitor casero y tendrás que hacerle una visita al médico para asegurarte de que todo funciona como debería pero ya está.     A lo largo del siguiente mes tu cuerpo sufriera un proceso de rejuvenecimiento a medida que las canicas de Waddington regresan al lugar que ocupaban cuando eras joven. Las canas desaparecerían, las heridas se curarían antes, las arrugas se borrarían, los órganos se regenerarian, pensarías más rápido, oíras sonidos más agudos y no necesitarías gafas para leer de cerca. Tu cuerpo se sentiría joven, pero no solo lo aparentarías, sino serias joven de verdad. Libre para pasar las siguientes décadas sin los achaques de la mediana edad,  sin preocuparte de la posibilidad de un cáncer o de una enfermedad cardiovascular. Después unas décadas más adelante, cuando empiecen a salirte canas de nuevo     iniciarías otro ciclo del desencadenante recetado.  De nuevo volverías a sentir como si tuvieras 35 años, luego 30 y luego 25 pero a diferencia de Benjamin Button se detendría ahí dejarías de tomar el medicamento. Serias realmente más joven, pero conservarías tus memorias y conocimiento sin preocuparte de una enfermedad como el cáncer o de una enfermedad cardiovascular. Después unas décadas más adelante cuando empezarán a salirte canas de nuevo, iniciarías otro ciclo del desencadenante recetado.

Más aún: dado el ritmo al que avanza la biotecnología a medida que aprendemos más acerca de cómo manipular los factores que resetean nuestras células, tal vez seamos capaces de dejar de usar virus y tomar sin más pastillas durante un mes.

        Parece ciencia ficción?. Algo que está años luz?. Voy a decirlo sin rodeos: no.    

Manuel Serrano el jefe de laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedades en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y Juan Carlos Ipsua Belmonte, del Instituto Salk de Estudios Biológicos de San Diego, ya han diseñado ratones que cuentan con todos estos factores Yamanaka desde su nacimiento; estos se pueden activar inyectando doxiciclina a los ratones.     En un famoso estudio de 2016, cuando Belmonte desencadenó los factores Yamanaka durante dos días a la semana a lo largo de toda la vida de un ratón envejecido prematuramente llamado LMNA, los ratones permanecieron más jóvenes en comparación con sus hermanos sin tratar y vivieron un 40 por ciento más.  También ha demostrado que la piel y los riñones de los ratones viejos normales se curan más rápido. Sin embargo el tratamiento Yamanaka era muy tóxico. Si Belmonte se pasaba dándoles a los ratones el antibiótico durante más de unos días, los ratones morían. Serrano también demostró que alejar demasiado las canicas del paisaje, la combinación de los cuatro genes podía inducir teratomas, que son un tipo de tumores desagradables compuestos de varias clases de tejido como pelo, músculo o hueso. Es evidente que esta tecnología no está preparada para dar el gran salto. Al menos no de momento. Pero cada día que pasamos acercamos más a la posibilidad de controlar las canicas de Waddington con seguridad, de asegurarnos que regresen justo a sus valles originales y no a la cima de la montaña, donde podrían provocar cáncer. Mientras todo esto sucedía, guiado por los éxitos de los experimentos con ratones ICE, mi laboratorio había estando buscando maneras de retrasar y revertir el envejecimiento epigenetico. Lo intentamos con diferentes enfoques: el gen Notch, Want, los cuatro factores Yamanaka… Algunos funcionaron un poquito pero la mayoría se estaban conviertiendo en células tumorales.

Un día de 2016, después de fracasar de forma continua durante dos años a la hora de conseguir la reversión de la edad de las células viejas que se conviertian en células tumorales, un brillante estudiante de grado llamado Yuancheng Lu entró a mi despacho para decirme que estaba a un paso de abandonar. Cómo último esfuerzo sugirió que probaría dejar fuera al gen c-MYc, que seguramente era el causante de los teratomas, y yo lo anime a hacerlo. Les suministro un paquete viral a los ratones, pero en esta ocación     con solo tres de los cuatro factores Yamanaka; luego los activo con doxiciclina y esperó a que todos los ratones enfermaran o se murieran. Pero ninguno lo hizo. Estaban perfectamente y despues de meses de control, tampoco aparecieron tumores . Fue una sorpresa para los dos, una grata sorpresa. En vez de esperar otro año para comprobar si los ratones vivían más tiempo, Yuangchen sugirió que usaría el nervio óptico de un ratón como método para comprobar la reversión de la edad y el rejuvenecimiento. Yo tenía mis dudas. Los nervios del sistema nervioso central, a diferencia del sistema de nervios periféricos, como los nervios ópticos o los nervios de la columna vertebral nunca crecen de nuevo. Tras décadas de trabajo destinadas a revertir el glaucoma y los daños de la espina dorsal, casi no había habido avance alguno. Haz escogido el problema de la biología más difícil de resolver, le dije a Yuangchen.

Pero si pudiéramos solucionar ese problema, pues me lance a la piscina, me gustaba. Nadie cambia al mundo sin asumir riesgos, le dije. Compruebalo.

Las imágenes que me llegaron por mensaje unos cuantos meses después, me dejaron sin aliento, tanto que tuve que asegurarme que lo que leía era real. Llame a Yuangchen de inmediato. Estoy viendo lo que creo? Puede contestó él. Que ves? El futuro, respondí. Yuangchen soltó un enorme suspiro de alivio. Aquel día las cosas parecían estar saliendo de maravilla . La imagen que Yuangchen me envió semejaba una brillante medusa naranja, tenía la cabeza en la parte superior, donde está el ojo del ratón, con largos tentáculos que flotaban hacia el cerebro. Dos semanas antes, antes Yuangchen y nuestro colaboradores habían aplastado unos milímetros del nervio óptico, de la parte posterior del ojo, con ayuda de una pinzas, haciendo qué casi todos los axones de la célula nerviosa, los tentáculos se merchitaran lejos del cerebro. Inyectaron un tinte orgánico fluorescente en el ojo para impregnar las neuronas vivas. De modo que al mirarlas al microscopio, en el punto del aplastamiento no había nervios brillantes, solo una masa de células muertas.

La siguiente imagen que me envió fué un ejemplo del lugar en que habían activado el virus de reprogramación tras el aplastamiento. En vez de células muertas, una red de tentáculos largos, sanos y móviles, se abría camino para conectarse en el cerebro. Fué el mejor ejemplo de regeneracion nerviosa de toda la historia, y Yuangchen solo estaba empezando. Nadie había estado esperando, ni por asomo, que la reprogramación funcionará tan bien. Se habían escogido ratones de un mes de vida para estos experimentos para tener mayores probabilidades de éxito y porque eso es lo que hacía todo mundo.     Sin embargo ya se ha probado el régimen de programación en nervios ópticos dañados de ratones de media edad (unos doce meses). Sus nervios también se regeneran.      Mientras escribo esto ya se ha restaurado la visión en ratones viejos normales.  En el centro de investigación Massachusetts Eye and Ear, en Harvard, lo saben bien la pérdida de la visión en ratones viejos era irreversible, pero aplicando en virus de reprogramación OSK les había restaurado la visión.     Y una semanas después demostraron que la reprogramación también sirve para revertir la pérdida de la visión provocada por la presión interna del ojo, dolencia conocida como glaucoma.  Seguramente tardaremos otra década y necesitaremos el trabajo de muchos laboratorios para saber con precisión el equivalente biológico del sistema de recuperación de información de TCP/IP. Pero, sea lo que sea, la visión que no deberíamos poder restaurar está siendo restaurada y la células que no deberían poder crecer de nuevo lo están haciendo.     El futuro parece interesante, cuando menos. Si podemos arreglar lo más difícil de arreglar y regenerar las células del cuerpo más difíciles de regenerar, no hay motivos para creer que no podemos hacer que crezca de nuevo cualquier tipo de célula que nuestro cuerpo necesite.  Sí, eso podría significar sanar heridas de la médula espinal, pero también que crezca de nuevo cualquier otro tejido del cuerpo que la edad haya dañado: desde el hígado hasta los riñones, pasando por el corazón o el cerebro. Nada se quedaría afuera. De momento, la combinación de tres genes Yámanaca parece segura en ratones aún cuando lleva activa un año, pero todavía hay mucho trabajo por hacer. Quedan muchas preguntas sin respuesta: podemos suministrar a todas las células?, causará cancer a la larga?, Deberíamos activar y desactivar los genes para darles un descanso a las células?, funcionara mejor en un tipo de tejidos que en otro? se les puede administrar a personas de mediana edad, antes de que enfermen, de la misma manera que tomamos estatatinas para controlar los niveles de colesterol y así prevenir enfermedades cardiovasculares?

A finales del 2018, un investigador Chino, He Jiankui, anunció que había creado los primeros niños modificados genéticamente, unas gemelas cuyo nacimiento sucito el debate en los círculos científicos sobre la ética de usar la edición genética para crear “bebés a la carta”. Los efectos secundarios de inducir daños en el ADN de los embriones y la precisión genética todavía no se entienden bien, razón por la cual la comunidad científica ha tenido una reacción negativa tan extrema. Hay un motivo tácito: los científicos temen que las tecnología de edición genética, si se usa mal, acaben como los organismos modificados genéticamente y se prohíban por razones políticas o irracionales antes de que se pueda conocer su verdadero potencial.

A medida que éstas tecnologías se hacen más accesibles y los padres se preguntan cómo sacarles el máximo partido,     cuánto tardará otro científico en aliarse con los padres más obsesivos para crear una familia genéticamente modificada con la capacidad de resistir los efectos del envejecimiento?      Puede que no tarde mucho en suceder.

        Comentarios    

Una vez que se entiende que hay reguladores del envejecimiento que se pueden modificar con moléculas como el NMN para inducir la producción de NAD+ en el cuerpo, hacer unas cuántas horas de ejercicio intenso semanal y algo menos de comida para atacar la enfermedad llamada envejecimiento.

El éxito de STAC (compuesto de activación SIRT1), de los activadores del gen AMPAK (enzima controladora del metabolismo del gen de la longeviidad) y de los inhibidores mTOR en el proceso de autofagia que ayudó a nuestros ancestros a sobrevivir con escasas raciones de proteínas cuando la cacería era mala. Estás moléculas son un poderoso indicador de que están trabajando en una área de nuestra biología que se encuentra por encima de las enfermedades más importantes asociadas al envejecimiento. Estás moléculas han demostrado que alargan la esperanza de vida.

La enzima telomerasa alarga los telomeros, que son regiones en los extremos de los cromosomas que juegan un papel en el mantenimiento de la integridad del ADN. Con el envejecimiento biológico se produce el acortamiento de los telomeros causando senesencia celular,     de ahí la importancia de usar la telomerasa para alargar la vida.  Como una prueba de su importancia, si pones en el laboratorio células epiteliales y les pones telomerasa jamás envejecen.

Matar las células senecentes con medicamento senoliticos hace que los pulmones fibrozos se vuelvan más felxibles, relentizan la progresión del glaucoma y la osteoartritis y reducen el tamaño de todo tipo de tumores además le alargan la esperanza de vida a los ratones en un 36%.

Con todas estas ideas podrías decir que podrías tomar unas dosis de medicamentos, rejuvenecer y volver 10 años más tarde por otra dosis.

Los primeros ensayos clínicos con senoliticos en humanos empezaron en 2018 para tratar la osteoartritis y el glaucoma. Enfermedades en donde se acumulan las células senecentes.

Algunos experimentos han dado pruebas convincentes de que los antiretrovirales como los usados para tratar el VIH llegan a duplicar la esperanza de vida de ratones con SIRT6 mutante.

Tal vez en el futuro las vacunas que protegen al bebé de la polio también incluya un vacuna para evitar la senecencia cuando lleguemos a la mediana edad. Las vacunas contra las células senecentes, los miméticos de RC, los supresores de retrotransposones son posibles vias para prolongar la vitalidad y ya se está trabajando en ellos.

   En 2020 Sinya Yámanaca que trabaja con células madre anunció que después de probar numerosos combinaciones de genes había descubierto cuatro: (Oct4,Klf4,Sox2,c-Myc) que podían inducir a células adultas a convertirse en células madre pluripotentes,que son células inmaduras que pueden ser persuadidas para que se conviertan en cualquier tipo de célula.  Las células que han perdido su identidad durante el envejecimiento pueden recuperar su verdadero yo. Es el pulimiento del DVD que hemos estado buscando, logrando que después de un tratamiento, tu cuerpo se sentirá joven, no solo en apariencia sino joven de verdad. Libre para pasar las siguientes décadas sin los achaques de la mediana edad. Más adelante podrás aplicar nuevamente el reseteo cuántas veces lo desees.


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