Alarga tu esperanza de vida parte 2 El pianista demente.
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En el relativamente corto periodo de tiempo transcurrido desde 2003 a la fecha, hemos descubierto que dentro de la famosa doble hélice del ADN habia secuencias que no solo no estaban mapeadas sino que además eran esenciales para nuestra vida. De hecho muchos miles de secuencias han pasado desapercibidas porque las algoritmos originales para detectar genes se escribieron para desechar cualquier Gen con menos de 300 pares de bases. En realidad los genes puede tener hasta un mínimo de 21 pares de bases y en la actualidad estamos descubriendo cientos por todo el genoma, estos genes les dicen a nuestras células que creen proteínas específicas, las cuales son los ladrillos de los procesos y los rasgos que constituyen la biología humana y las experiencias vitales. A medida que nos aproximamos a la identificación de la secuencia completa de nuestro ADN nos acercamos también a tener un mapa de los genes que controlan casi toda nuestra existencia. Sin embargo, una vez que completamos el código seguiremos sin poder encontrar algo, no encontramos al Gen responsable del envejecimiento. Hemos descubierto genes que influyen en los síntomas del proceso de envejecimiento, hemos descubierto genes de longevidad que controlan las defensas del organismo contra el envejecimiento y que ofrecen una forma de relentizar dicho proceso a través de intervenciones naturales y tecnológicas. Pero a diferencia de los oncogenes descubiertos en los años setenta del siglo pasado que nos porcionaron un buen objetivo para luchar contra el cáncer, no hemos identificado ni un solo Gen qué causa el envejecimiento. Ni lo identificaremos, porque nuestros genes no evolucionaron para causar el envejecimiento.
La Levadura del Eden.
Gracias a Robert Mortimer de la Universidad de Berkeley en California quien reunió miles de cepas de levaduras mutantes en su laboratorio, algunas de las cuales se habían desarrollado ahí mismo. Él creó el banco genético del Yest Genétic Stockcenter que cualquier estudiante desde el más humilde hasta los profesores titulares de las instituciones de investigación mejor financiadas del mundo tiene acceso al catálogo del centro y podía pedir cualquier sepa que se le mandaba sin demora a cambio de los gastos de envío. Gracias a que convirtió en algo tan sencillo y barato la investigación con levaduras floreció. Cuando Mortimer empezó a trabajar con la S. cerevisiae junto con su colega el biólogo John Johnston en la década de 1950, casi nadie tenía interés en la levadura. La mayoría creía que no podríamos aprender mucho de nuestros complejos seres estudiando hongos diminutos. fue una ardua tarea convencer a la comunidad científica de que la levadura pueda ser útil para algo más que para hacer pan, elaborar cerveza o envejecer vino.
Lo que Mortimer y Johnston averiguaron y lo que muchos otros empezaron a entender en los años posteriores era qué esas diminutas células de levadura no son tan distintas de nosotros. Pese a su tamaño su composición genética y bioquímica es increíblemente compleja lo que las convierte en un modelo excepcional para entender los procesos biológicos que sustentan la vida y que controlan la longevidad en organismos complejos como el nuestro si no terminas de creer que una célula de levadura pueda decirnos algo acerca del cáncer de la sangre, de las enfermedades raras o del envejecimiento ten en cuenta que hay 5 Premios Nobel de fisiología o medicina que recibieron el galardón por estudios genéticos con levadura incluido el Premio Nobel de 2009 por descubrir como las células contrarrestan el acortamiento de los telómeros, una de las marcas distintivas del envejecimiento. El trabajo de Mortimer y Johnston en particular un artículo trascendental en 1959 que demostraba que la longevidad de las células de levadura madres e hijas pueden ser muy distintas, prepararía el cambio absolutamente revolucionario en la forma en que percibimos los límites de la vida. Y para cuándo Mortimer murió en 2007 había en el mundo alrededor de diez mil investigadores estudiando la levadura.
Conocí a Mortimer en Viena en 1992 cuando yo tenía 22 años y asistí a la Internacional Yest Conference (si hay una conferencia internacional de la levadura) con dos supervisores de mi doctorado: Ian Dawes, profesor australiano de la Universidad de Nueva Gales del Sur con aversión a las normas y el profesor Richard Dickinson un Britanico de la Universidad de Cardiff en Gales que las respetaba todas. Mortimer estaba en Viena para hablar de un esfuerzo científico crucial: secuenciar el genoma de la levadura. Yo estaba ahí para inspirarme y lo conseguí. Cualquier duda sobre mi decisión de dedicar mis primeros años como científico a un hongo unicelular se disipó en cuanto me encontré cara a cara con las personas que estaba generando una gran cantidad de conocimiento en el campo que apenas existía en décadas atrás.
Ir con eso bastó, me apasionaba comprender el envejecimiento y lo de manejar células de levadura con un microscopio y un micro manipulador tenía su encanto. Eran habilidades esenciales para saber qué hacer con la levadura, aquella noche Leonard Garante y yo estuvimos de acuerdo en algo. Si no podríamos solucionar el problema del envejecimiento en la levadura, no teníamos la menor oportunidad de hacerlo en los seres humanos. No sólo quería trabajar con él: tenía que hacerlo.
Dawes le escribió para decirle que me interesaba muchísimo unirme a su laboratorio y que yo era ducho en la mesa de trabajo. Para conseguir la beca me entrevisté con un peso pesado en el campo de las células madre: Douglas Melton para la beca de la fundación Helen Hay Whitney que ofrece apoyo económico a los estudiantes de doctorado en biomedicina desde 1947. Después de esperar mi turno a las puertas de su despacho junto con otros cuatro candidatos llegó mi oportunidad, era mi momento, no recuerdo estar nervioso supuse seguramente no iba a conseguir la beca de modo que fui por todas. Le hable a Melton de mi ansia vital por entender el envejecimiento y por descubrir los genes que dan la vida, antes de dibujar en su pizarra blanca cómo funcionan los genes y lo que haría durante los tres años siguientes de haber conseguido el dinero. Para demostrarle mi gratitud le regale una botella de vino tinto que traje de Australia. Después entendí dos cosas la primera es que nunca lleves vino a una entrevista por qué se puede considerar un intento de soborno y la segunda que a Melton debió de gustarle lo que le dije y como lo dije, porque volví a casa, conseguí la beca y luego me subí a otro avión de vuelta Boston.
Fue sin duda alguna el encuentro que más ha marcado mi vida, cuando llegue en 1995, esperaba aumentar nuestra comprensión del envejecimiento estudiando el síndrome de Werner. Empecé a trabajar con Leonard Garante sobre la causa del síndrome de Werner para ayudarnos a entender el envejecimiento general estudiando a la levadura para así solucionar el problema del envejecimiento.
A través de un proceso de intercambio de genes en el que se engañó a las células de la levadura para que atrapen trozos de ADN adicionales extrajimos el Gen SGS1 funcional y lo cambiamos por una versión mutada, de hecho estábamos intentando comprobar si era posible provocar el síndrome de Werner a la levadura, después del cambio, la esperanza de vida de las células de la levadura se redujo a la mitad. En circunstancias normales esto no habría sido noticia. Muchos sucesos de hecho lo hacen en la vida de las células de levadura pero el haber alterado su ADN lo que podía ver cortocircuitado las células en mil formas distintas para provocarle una muerte temprana, sin embargo las células no solo se morían lo hacían después de un pronunciado deterioro de salud y de funcionamiento. A medida que los SGS1 mutantes envejecían, su ciclo celular se relentizaba, se volvían más grandes tanto que genes masculinos como femeninos de tipos de tipo sexual descendientes del eje se activaron al mismo tiempo de modo que eran estériles y no se pudieron reproducir. Esas eran las características principales del envejecimiento en la levadura y era más de prisa en los mutantes que habíamos creado. Desde luego que parecía una versión simple del síndrome de Werner en la levadura.
Lo que sucedió a continuación fue fascinante, revelador al mismo tiempo, en respuesta al daño, como las ratas que responden a la llamada del flautista de Hamelín la proteína Sir2 (la primera surtuina conocida que está codificada por el Gen 2 y desciende del Gen B) se había alejado de los genes de tipo sexual que controlan la fertilidad para trasladarse al nucleolo.
Para mí era una imagen maravillosa pero para la levadura era un problema. Sir2 tiene un trabajo importante: es un factor epigenético, es una enzima que se coloca sobre los genes, envuelve, el ADN y lo mantiene silenciado. A nivel molecular la Sir2 lo consigue a través de su actividad enzimática, asegurándose de que los químicos denominados “acetilos” no se acumulen en las histonas y descompriman el ADN.
Cuando las sirtuinas dejaron los genes de tipo sexual (los que descienden del gen A que controlaban la fertilidad y la reproducción) las células mutantes se convirtieron en genes tanto masculinos como femeninos haciendo que perdieran su identidad sexual, de la misma manera que las células viejas normales pero mucho antes.
Al principio no comprendía porque el nucleolo estaba explotando y mucho menos porque las sirtuinas se movían hacia él a medida que las células envejecían. Estuve comiendo la cabeza durante semanas con esa cuestión y entonces una noche después de un largo día de trabajo en el laboratorio, desperté con una idea que se me ocurrió en ese momento, entre el delirio provocado por la vigilia y el sueño profundo, un susurro de una idea. Un conjunto de palabras, una imagen borrosa, aunque eso basto para que me despertase de pronto y fui a la cocina. Ahí encorvado sobre la mesa a primera hora del 28 de octubre de 1996 empecé a escribir “Una teoría sobre la senescencia replicativa en la levadura y otros organismos” estuve escribiendo alrededor de una hora anotando ideas, formulando nuevas ecuaciones. Las observaciones científicas que antes no tenían sentido para mí empezaron a encajar en una imagen más amplia. El ADN roto provoca inestabilidad en el genoma, escribí, lo que distrae a la proteína Sir2 qué a su vez cambia el epigenoma haciendo que las células pierdan su identidad y se vuelven estériles, mientras intentaban reparar el daño: eran los arañazos analógicos en los DVD digitales, los cambios epigenéticos provocan el envejecimiento. Me imaginé un proceso singular que controlaba todos los demás, no un incontable número de cambios celulares individuales o de trastornos. Ni siquiera una serie de características que pudieran acatarse con una medicina apagafuegos. Había algo mayor y más excepcional que todo eso.
Eran los cimientos para entender el circuito de supervivencia y su papel en el envejecimiento. Al día siguiente le enseñe mis notas a Guarente. Estaba emocionado, tenía la sensación de que era la mejor idea que se me había ocurrido, pero también estaba nervioso, me daba miedo que Guarente encontrarse una laguna en mi teoría y el echara por tierra. En cambio repaso en silencio mi cuaderno, me hizo unas cuantas preguntas y me despacho con seis palabras. Me gusta. Ahora tienes que demostrarlo.
El Recital
Para comprender la teoría del envejecimiento por pérdida de información tenemos que volver al genoma, la parte de la célula que ayuda a controlar las sirtuinas.
De cerca, el epigenoma es más complejo y maravilloso que cualquier cosa que haya inventado el ser humano . Consisten en cadenas de ADN enrolladas alrededor de unas proteínas que actúan como carretes llamados histonas, que a su vez están integradas en circuitos mayores llamados cromatinas, que a su vez están integrados en circuitos todavía mayores llamados cromosomas.
Las sirtuinas les ordenan a las histonas que aten en corto el ADN, mientras que dejan qué otras regiones den vueltas. De esta forma, algunos genes permanecen silenciados mientras que a otros se accede a través de factores de transcripción que unen el ADN y que activan los genes. Se dice que los genes accesibles están en la eucromatina mientras que los genes silenciados están en la heterocromatina. Al eliminar las etiquetas químicas en las histonas las surtuinas ayudan a evitar que los factores de transcripción se unen a los genes convirtiendo la eucromatina en heterocromatina.
Por supuesto, cada una de nuestras células tiene el mismo ADN así que la diferencia de una célula nerviosa de una epitelial es el epigenoma, el término colectivo para el sistema de control y de estructuras celulares que le dice a la célula que genes debe activar y cuáles deben permanecer inactivos. Y esto mucho más que genes, es lo que controla casi toda nuestra vida.
Una de las mejores formas de visualizarlo es imaginar el genoma como un piano enorme. Cada gen es una tecla y cada tecla produce una nota. Y de un instrumento a otro, dependiendo del fabricante, de los materiales y de las circunstancias de la fabricación, el sonido varía, aunque se toquen de la misma manera. Estos son nuestros genes. Tenemos unos veinte mil.
Cada tecla también se puede tocar pianisimo o forte. Las notas también pueden ser sostenidas o allegretto. Para los virtuosos del piano hay cientos de maneras de tocar cada teclado, infinidad de tocarles juntas, en acordes y combinaciones que crean música: jazz, ragtime, rock, vals, etc.
El pianista que lo hace posible es el epigenoma a través del proceso de revelar nuestro ADN compactado con fuerza en paquetes de proteínas y marcar nuestros genes con etiquetas químicas denominadas “metilos” y “acetilos” compuestos de carbono, oxígeno e hidrógeno. El epigenoma usa nuestro genoma para crear la música de nuestra vida.
Sí, a veces el tamaño, la forma y la condición del piano dictamina lo que se puede lograr, es difícil tocar un concierto con un piano de juguete de 18 teclas. Es infinitamente más difícil crear música bonita con un instrumento que lleva 50 años sin afinarse. Se la misma manera el genoma dictamina sin lugar a duda lo que puede hacer el epigenoma. Sí, una oruga no puede convertirse en un ser humano. Pero puede convertirse en una mariposa gracias a los cambios en la expresión epigenética que suceden durante la metamorfosis, aunque su genoma nunca cambia, de igual modo un hijo de dos padres de un largo liaje de personas de pelo negro y ojos castaños no tienen muchas probabilidades de tener el pelo rubio y los ojos azules. Pero unos ratones aguti gemelos en el laboratorio pueden acabar teniendo el pelaje marrón o dorado dependiendo de la cantidad de agua que se activa durante la gestación, gracias a la influencia ambiental en el genoma como el ácido fólico, la vitamina B12, la genia de la soja y la toxina bisfenol A.
De manera similar entre los gemelos humanos monocigóticos las fuerzas epigenéticas pueden llevar a dos personas con el mismo genoma en direcciones totalmente opuestas incluso puede hacer que sean dos personas distintas. Puedes verlo con claridad si vieras dos fotos juntas de unos gemelos en donde uno es fumador y el otro no. Su ADN sigue siendo en gran parte igual, pero los fumadores tienen más ojeras, más papada y más arrugas alrededor de los ojos y en la boca. No son mayores, pero es evidente que ha envejecido más deprisa. Los estudios de gemelos idénticos estiman que la influencia genética en la longevidad está entre un 10 y un 25% algo que se mida cómo se mida es sorprendentemente bajo, nuestro ADN no es nuestro destino.
Ahora imagina que estás en una sala de conciertos y una virtuosa del piano está sentada, el concierto empieza y la música es preciosa arrebatadora, todo es perfecto. Hasta que empieza a fallar el piano y la pianista no puede hacer nada por corregirla, entonces el concierto se arruina.
Ahora imaginemos que entra un gran ruido epigenético, esto provocara un gran caos, se compone en gran parte de ataques muy perturbadores a las células, como el ADN roto, tal cómo sucedió en el circuito de experiencia original del M.Serters en las células de levadura que perdieron la fertilidad. Y esto según la teoría del envejecimiento por pérdida de información, es el motivo de que envejezcamos. Por eso nos salen canas. Por eso se nos arruga la piel. Por eso empiezan a dolernos las articulaciones. Es más, por eso suceden todas y cada una de las marcas distintivas del envecimiento, desde el agotamiento de las células madre y la senescencia celular hasta la disfunción mitocondrial y el acortamiento de los telómeros.
La edad de una célula de levadura no se puede saber por las velas de cumpleaños, simplemente no duran tanto. En cambio el envejecimiento de una levadura se mide contando el número de veces que una célula madre se divide para producir células hijas, en la mayoría de los casos una célula de levadura se divide unas 25 veces antes de morir. Sin embargo, eso hace que conseguir células de levadura viejas sea particularmente difícil porque cuando una célula de levadura normal muere está rodeada de 2^25 (33 millones) de descendientes.
Tardamos una semana de trabajo, muchas noches en vela y un montón de cafeína en recolectar suficiente células viejas normales. Al día siguiente mientras revelaba la película para visualizar el ADN ribosómico lo que vi me dejó de piedra.
Al igual que los mutantes las células viejas de levadura normales estaban llenas de círculos extracromosomicos de ADN ribosómico.
!Eureka! no era una prueba, porque un buen científico nunca tiene pruebas de nada, pero si la primera confirmación sustancial de una teoría, los cimientos sobre los que construir nuevos descubrimientos en los años venideros.
La primera prediccion comprobable era que, si poníamos un ERC (el equivalente a una Enfermedad Renal Crónica) en células de levadura muy jóvenes (y diseñamos un truco genético para lograrlo) los ERC se multiplicarían y distraerían a las sirtuinas y las células de levadura envejecerían de forma prematura, se volverían estériles y morirían jóvenes…
Y así fue. Publicamos aquel trabajo en diciembre de 1997 en la revista científica Cell y la noticia dio la vuelta al mundo: “Unos científicos descubrieron la causa del envejecimiento”.
Fue justo cuando Matt Kamberline, un estudiante de doctorado de aquella época llegó al laboratorio. Su primer experimento fue introducir una copia extra de Sir2 en el genoma de células de levadura para comprobar si estabilizaria el genoma de la levadura y retrasaría el envejecimiento. Cuando añadió Sir2 y comprobó que la esperanza de vida de la célula de levadura aumento en un 30%, tal como habíamos esperado. Nuestras hipótesis parecían sobrevivir al escrutiniuo: la causa fundamental y problemática de la esterilidad y del envejecimiento era la inestabilidad inherente del genoma.
Lo que surgió de aquellos primeros resultados con levadura y otra década de investigación y de pruebas en células de mamíferos fue una forma revolucionaria de entender el envejecimiento, una teoría de la pérdida de la información que reconciliaría los factores de envejecimiento que parecían tan dispares en un modelo universal de vida y muerte es algo semejante a lo siguiente:
Juventud~ DNA roto~ inestabilidad del genoma~ alteración en la compactación del ADN y la regulación de los genes (el epigenoma) ~pérdida de identidad celular~ senescencia celular~ enfermedad~ muerte.
Las connotaciones eran profundas, si podríamos intervenir en alguno de esos pasos podríamos ayudar a las personas al vivir más tiempo. Pero y si pudieran intervenir en todas? podríamos detener el envejecimiento?
Las teorías hay que probarlas, volver a probarlas y probarlas otra vez y no por un solo científico sino por muchos. En este aspecto tuve la suerte de formar parte de un equipo de investigación que incluya algunos de los científicos más brillantes y perspicaces del mundo.
Cuando empecé mi carrera en ese campo, soñaba con publicar un estudio en alguna revista prestigiosa. A lo largo de aquellos años nuestro grupo publicaba uno cada pocos meses.
Demostramos que la redistribución del Sir2 hacia el nucléolo es una respuesta a numerosas fracturas en el ADN, que sucede cuando los ERC se multiplican y se reintegran al genoma, o cuando se juntan entre sí para crear un ERC enorme. Cuando Sir2 se desplaza para combatir la inestabilidad del ADN, vuelve estériles a las células de la levadura hinchadas y viejas. Ese fue el primer paso del primer circuito de supervivencia, aunque en aquel momento no teníamos ni idea de que era tan antiguo y tan esencial para nuestra existencia como demostró ser.
Al demostrar que si añades un ERC a células jóvenes, estás induciendo que envejezcan de forma prematura y a una vida más corta. Obtuvimos la prueba crucial de que los ERC no solo suceden durante el envejecimiento sino también que lo causan. Y al romper de forma artificial el ADN en la célula y observar la respuesta celular, demostramos porque se mueven las surtuinas: para ayudar a reparar el ADN. Eso demostró ser el segundo paso del circuito de la supervivencia. El daño en el ADN propició el aumento en los ERC que hacía que Sir2 se alejara de los genes de tipo sexual, que se volvían estériles, una marca del envejecimiento de la levadura.
Era ruido epigenético en su máxima expresión. Llevó otros veinte años comprobar si esos descubrimientos sobre la levadura eran relevantes para organismos más complejos. Los mamíferos tenemos 7 genes de sirtuina que han desarrollado una variedad de funciones más allá de lo que la simple Sir2 puede hacer tres de ellos SIRT1, SIRT6 y SIRT7, son críticos para el control del epigenoma y la reparación del ADN. Los otros, SIRT3, SIRT4 y SIRT5, residen en la mitocondria dónde controlan el metabolismo de la energía mientras que SIRT2 da vueltas alrededor del citoplasma donde controla la división celular y la producción de óvulos sanos.
El 1999 crucé el río para dejar el MIT y trasladarme a la Escuela de Medicina de Harvard, donde organice otro laboratorio para estudiar el envejecimiento. Allí esperaba dar respuesta a una nueva pregunta que me llevaba rondando la cabeza un tiempo.
Me había dado cuenta que las células de levadura alimentadas con menos cantidad de azúcar no solo vivían más tiempo sino que además su ADNr era excepcionalmente compacto, lo que retrasaba de forma significativa la evitable acumulación de ERC, las catastróficas roturas de ADN, la explosión del núcleolo, la esterilidad y la muerte. Por qué sucedía esto?
El circuito de supervivencia se hace mayor
Nuestro ADN soporta asaltos constantes. De media cada uno de nuestros 46 cromosomas se rompe de alguna manera cada vez que una célula copia su ADN, lo que supone más de 2 billones de roturas al día en nuestro cuerpo y eso solo contando las roturas que se producen durante la replicación. Otras las provocan la radiación natural, los químicos de nuestro entorno, los rayos X y las tomografías que nos hacen. Si no pudiéramos reparar nuestro ADN no duraríamos demasiado. Por ese motivo en el primodio de nuestros ancestros, todos los seres vivos de este planeta evolucionaron para percibir el daño en el ADN, para realizar el crecimiento celular y para dedicar energía a la reparación del ADN hasta que estuviera arreglado en lo que yo denomino: “circuito de supervivencia”.
Cuándo abandona sus prioridades normales para dedicarse a la reparación del ADN su función en genética se detiene por un tiempo, después cuando el daño está reparado y vuelven a cerrar retoma su tarea habitual. Controlar los genes y asegurarse de que la célula mantiene su identidad y su función óptima.
Pero qué sucede cuando hay una emergencia tras otra, un terremoto tras otro. Las cuadrillas están fuera de casa mucho tiempo y las cosas que suelen hacer no se hacen, se les acumulan las facturas, se quedan sin pagar. Generan intereses y luego comienzan a llegar los cobradores de deudas. El césped está demasiado alto y el presidente de la comunidad empieza a mandar enseguida mensajes agresivos. El equipo de béisbol se queda sin directivos y se convierte en el colista de la liga y sobre todo una de las cosas más importantes que hacen en casa. Reproducirse, no sucede. En esta forma de hormesis del circuito de supervivencia original está bien para mantener vivos a los organismos en el corto plazo, pero a diferencia de las moléculas de la longevidad que solo copian la hormesis al manipular surtuinas, mTOR o AMPK y envían tropas a falsas emergencias. Las reales crean daños potencialmente mortales.
Si la teoría de la información es correcta (que el envejecimiento está causado por señaladores epigenéticos saturados que responden a ataques y daños celulares) no importa tanto el lugar exacto donde sucede dicho daño. Lo que importa es que se está produciendo el daño y que las surtuinas dan vueltas por todas partes para repararlo, dejando de lado sus responsabilidades habituales y a veces volviendo a otros puntos del genoma donde silencian genes que se supone que no tienen que silenciar. Era el equivalente a distraer a un pianista celular. Para demostrarlo, tuvimos que romper el ADN de ratones. No es fácil romper ADN a propósito. Se puede hacer con métodos de cizallamiento mecánico, así como con terapia de rayos X. Pero teníamos que hacerlo con precisión, de un modo que no crearan mutaciones ni que incluyera en regiones que afectan a alguna función celular. En resumen, teníamos que atacar los páramos del genoma. Para hacerlo, echamos mano de un gen parecido a Cas9, la técnica de edición genética CRISP de las bacterias que corta el ADN en puntos concretos. Para crear un ratón en que poner a prueba la teoría de la pérdida de información insertamos el gen I-Ppol en una molécula de ADN circular llamada “plásmido” junto con todos los elementos reguladores del ADN necesarios para controlar el gen y luego insertamos a ese ADN en el genoma de una línea de celulas madre embrionarias de un ratón que estábamos cultivando en placas de petri en el laboratorio.
Después inyectamos las células madre genéticamente modificados en un embrión de ratón de noventa células que se llamaba “blastocito” implantamos en el útero de un ratón hembra y esperamos unos 20 días a que apareciera el bebé ratón. Esto parece muy complicado pero no lo es. Después de un poco de práctica un estudiante universitario puede hacerlo, es algo tan habitual que hoy en día puedes pedir un ratón específico por catálogo, o incluso pagarle a una empresa para que te cree uno de acuerdo a tus especificaciones. Los ratones quizá hubieran muerto o desarrollado tumores. O podrían estar en perfecto estado como si solo les hubiéramos hecho una radiografía dental. Nadie había hecho algo parecido en ratones así que no lo sabíamos. Pero si nuestra hipótesis acerca de la inestabilidad epigenética y del envejecimiento era correcta, el tomoxifeno actuaría como una poción qué Fred y George Weasley se bebieron en Harry Potter y El cáliz de fuego. Y funcionó como magia.
Durante el tratamiento los ratones estuvieron bien ajenos a los cortes de ADN y a la destrucción de las sirtuinas. Pero unos meses más tarde recibí una llamada de una investigadora de posdoctorado que se ocupaba de nuestros animales de laboratorio mientras yo estaba en el de Australia.
Uno de los ratones están muy enfermo, me dijo. Creo que vamos a tener que sacrificarlo. Le pedí que me enviara una foto del ratón del que me hablaba. Cuando me llegó en el smartphone se me escapó la carcajada.
No es un ratón enfermo, repliqué es un ratón viejo. David creo que te equivocas, me dijo aquí dice que es hermano de los otros ratones de la jaula y los demás están perfectamente. Su confusión era comprensible, con 16 meses un ratón de laboratorio normal todavía tiene el pelo fuerte, la cola activa, el cuerpo musculoso las orejas erguidas y los ojos despejados. Un ratón ICE tratado con tomoxígeno tenía el pelo ralo y canoso, el cuerpo encogido y las orejas muy delgadas y los ojos velados.
Recuerda que no hicimos nada para cambiar el genoma. Solo habíamos roto el ADN de los ratones en puntos seleccionados donde no hay genes. Obligamos a la célula a pegarlos, a “ligarlos” de nuevo. Para asegurarnos más adelante también rompimos el ADN en otros puntos con los mismos resultados. Esa rupturas habían inducido una respuesta de las sirtuinas. Cuando esos trabajadores se pusieron manos a la obra, su ausencia en sus puestos habituales y su presencia en otras partes del genoma alteró las formas en que lo que muchos de los genes se expresaban en el momento inoportuno.
Estos hallazgos estaban en línea con los descubrimientos llevados a cabo en la Universidad de California de San Diego y por Steve Horvath en la Universidad de California en Los Ángeles. El nombre de Steve caló y hoy su apellido se usa para denominar el “reloj de Hovarth”, una forma exacta de estimar la edad biológica de alguien gracias a la medición de miles de marcas epigenéticas en el ADN, llamada “metilación”. Solemos pensar que el envejecimiento es algo que empieza a sucedernos en la mediana edad, porque es cuando comenzamos a ver cambios significativos en nuestro cuerpo. Pero el reloj de Hovarth empieza a contar el tiempo desde que nacemos. Los ratones también tienen un reloj epigenético. Eran mayores los ratones ICE que sus hermanos? Sí lo eran.. alrededor de un 50% mayores. Habíamos encontrado lo que daba cuerda al reloj nuestro de la vida. Si lo pensamos de otra manera, habíamos arañado el DVD de la vida un 50% más rápido de lo normal. El código digital qué es y era el plano básico de nuestros ratones era el mismo de siempre, pero la maquinaria analógica constituida para leer dicho código era capaz de captar solo retazos de los datos.
Aquí está lo más sobresaliente, podríamos envejecer ratones sin afectar a ninguna de las causas que más solían darse por sentado en el envejecimiento: no habíamos obligado a sus celulas a mutar, no habíamos tocado sus telómeros y ni habíamos alterado sus mitocondrias, ni habíamos agotado directamente sus células madre. Sin embargo los ratones perdían masa corporal, así como mitocondria y fuerza muscular además de sufrir un aumento de cataratas, artritis, demencia, pérdida osea y fragilidad. Todos los síntomas del envejecimiento y los trastornos que empujan a los ratones al igual que a los seres humanos hacia el precipicio de la muerte. Los provocaban no ya la mutación sino los cambios epigenéticos resultantes de las señales de daño en el ADN no deseados, provocado a los ratones todas esas cosas estaríamos provocado el envejecimiento y si puedes provocar algo, lo puedes eliminar.
Fruta del mismo arbol
Los antiquísimos pinos longevos de White Mountain en California conocidos como Secuoyas gigantes crean figuras fantasmagóricas recortadas en el nebuloso Sol del amanecer. Qué fácil es quedarse anonadado frente a esos seres tan antiguos y enormes. Que fácil es dejarse hechizar por su poder y su majestuosidad. Que fácil es mirarlos embobado, sin más. Pero hay otra forma de ver a esos primitivos antediluvianos, pero que todos los seres vivos de este planeta debemos aplicar: como los maestros que son para nosotros. Al fin y al cabo los pinos son nuestros primeros eucariotas, casi la mitad de sus genes son parientes cercanos de los nuestros. Pero no envejecen, por supuesto que suman años a su vida marcados por anillos casi microscópicos que se escondan bajo la madera, aunque también se graban en su tamaño, su forma y composición química eventos climatológicos del pasado como cuando la erupción del krakatoa emitió una nube de ceniza de que le dio la vuelta al mundo en 1883 dejando un difuso anillo de crecimiento entre 1884 y 1885 apenas a un centímetro del anillo de la corteza exterior que marca nuestra época actual.
Sin embargo pese al transcurso de tantos miles de años, sus células no parecen haber acusado deterioro alguno en cuanto a su función. Los científicos lo denominan “senescencia insignificante” de hecho cuando un equipo del Instituto de Genética Forestal emprendió la búsqueda de signos de envejecimiento celular estudiando pinos longevos de entre 23 y 4,713 años de antigüedad no encontraron nada entre los árboles nuevos y los antiguos su estudio de 2001 no descubrió diferencias significativas en los sistemas de transportación química, ni en la proporción de crecimiento de los brotes, en la calidad del polen que producía y en el tamaño de semillas ni en la forma en que aquellas semillas germinaban.
Los científicos también buscaron mutaciones deletéreas, esto es la clase de mutaciones que muchos científicos de la época esperaban que fueran la causa principal del envejecimiento. No encontraron nada. Tengo la impresión de que sí hubieran buscado cambios epigenéticos también hubieran acabado con las manos vacías.
Los pinos longevos son excepción del mundo biológico pero no son únicos desafiando el envejecimiento. El hidrozoo de agua Dulce llamado hydra vulgaris también ha evolucionado para desafiar la senescencia en las condiciones adecuadas. Estos diminutos cnidarios del tipo medusa han demostrado un increíble rechazo a envejecer. Hay un par de medusas que son capaces de regenerarse por completo a partir de pedazos de partes de un cuerpo adulto, y se han ganado el apodo de “medusas inmortales” la elegante medusa luna, la Aurelia Zurita de la costa Oeste de Estados Unidos y la Turritopsis dohrnii de apenas un centímetro de largo de la costa mediterránea son capaces de regenerarse pero supongo que la mayoría de las medusas lo hace.
Por supuesto los humanos no queremos que nos desintegren en células únicas para ser inmortales, que sentido tiene reesamblarse o generarse si no tienes recuerdos de tu vida actual?. Bien podríamos reencarnarnos en su lugar. Lo importante es lo que esos equivalentes biológicos de Benjamín Button, el personaje de F.Scott Fitzgerald que envejecían al revés, nos enseñan que el envejecimiento celular se puede resetear por completo, algo que estoy convencido que lo lograremos algún día sin perder nuestra sabiduría, nuestros recuerdos ni nuestra Alma. Merece la pena pararse a pensar en lo increible que es que encontremos básicamente los mismos genes de la longevidad en cada organismo del planeta: plantas, levadura, gusanos, ballenas y humanos. Todas las criaturas vivas proceden del mismo primodio que nosotros. Cuando miramos a un microscopio todos estamos hechos de un mismo compuesto. Todos compartimos el circuito de supervivencia, una red de protección celular que nos ayuda cuando las cosas van mal. Esa misma red es nuestra perdición. Los daños severos, como las cadenas rotas de ADN, no se pueden evitar. Sobreexplotan el circuito de supervivencia y cambian la identidad celular. Todos estamos sujetos al ruido epigenetico que, según la teoría del envejecimiento por pérdida de información provoca el envejecimiento.
Sin embargo, diferentes organismos envejecen a diferentes ritmos. A veces según parece no envejecen en absoluto. Qué le permite a la ballena mantener el circuito de supervivencia? sin alterar la sinfonía epigenética? Si el pianista pierde su habilidad. Cómo es posible que una medusa restaure la suya?
Son preguntas que me han estado guiando mientras consideraba el rumbo de nuestra investigación. Lo que pueden parecer sueños o ideas sacadas de la ciencia ficción se basan sin lugar a duda en la investigación. Es más, reciben el respaldo de la certeza de que algunos de nuestros parientes cercanos han averiguado la forma de curar el envejecimiento, y si ellos pueden nosotros también.
El paisaje de nuestra vida
Lo que se quería comprobar era como las células qué usaban todas el mismo código producían programas diferentes. Tenía que ver más que genética en escena, un programa que controlaba el código.
Waddington concibió el “paisaje epigenético”, un mapa tridimensional en relieve que representa el mundo dinámico en el que existen nuestros genes. Medio siglo después el paisaje de Waddington sigue siendo una metáfora útil para comprender porque envejecemos. En el mapa de Waddington una célula madre embrionaria se representa como una canica en la cima de una montaña. Durante el desarrollo embrionario la canica rueda montaña abajo y se asienta en uno de los cientos de Valles que representan cada tipo de célula distinta del cuerpo. Esto se llama “diferenciación” el epigenoma guía a la canica, pero también ejerce gravedad. Una vez posada la célula asegurándose de que no vuelva montaña arriba y de que no se traslade a otro Valle. El lugar de descenso final se conoce como “el destino de la célula” antes creíamos que era un callejon sin salida, un camino irreversible. Pero en biología no hay nada parecido al destino. En la última década hemos descubierto que las canicas del paisaje de Waddington no están fijas: tienen la terrible tendencia a moverse con el tiempo.
A nivel molecular lo que sucede con las canicas que ruedan por la ladera de la montaña es que activan y desactivan diferentes genes, guiados por los factores de transcripción, las sirtuinas de otras enzimas como las metiltransferasa de ADN.
Lo que no se puede apreciar en general, ni siquiera en los círculos científicos es lo importante que es la estabilidad de esa información para nuestra salud a largo plazo. Verás, la epigenética fue durante mucho tiempo, el ámbito de los científicos que estudian los comienzos de la vida, no de la gente que yo, que estudia el extremo opuesto.
Una vez que una canica se asienta en el paisaje de Waddington suele quedarse ahí. Si todo sale bien durante la fertilización, el embrión evoluciona a feto, luego a bebé, luego a niño pequeño, luego a adolescente y luego a adulto. Las cosas suelen marchar bien durante la juventud pero el tiempo corre.
Cada vez que hay un ajuste radical en el epigenoma, como, digamos después de daños en el ADN por el sol o por una radiografía las canicas se agitan. Imagínate un pequeño terremoto altera un poquito el mapa. A lo largo del tiempo tras repetidos terremotos y la erosión de las montañas las canicas se deslizan hacia un nuevo Valle. La identidad de una célula cambia y empieza a comportarse de forma distinta y activa los genes que están en el útero y activa los genes que deberían seguir estando. Ahora es célula epitelial en un 90% y otro tipo de célula en un 10% con propiedades de neuronas y de células renales. La célula se vuelve una inútil en cosas que deberían hacer las células epiteliales cómo crear pelo, mantener la piel elástica y cicatrizar las heridas.
En mi laboratorio decimos que la célula se ha “exdiferenciado”. Todas las células sucumben al ruido epigenético formado por miles de células se convierte en una amalgama, una mezcla, un mezcolanza de células.
Como recordarás el epigenoma intrínsecamente es inestable por qué es información analógica (basada en el número infinito de valores posibles) y, por tanto, es difícil evitar la acumulación de ruido y casi imposible de duplicar sin cierta pérdida de información. Los terremotos son una realidad. El paisaje está en constante cambio.
Si el epigenoma hubiera evolucionado para ser digital en vez de analógico las paredes del valle tendrían una altura vertical de 160,000 metros y la gravedad sería fortísima, de modo que las canicas nunca podrían saltar de un valle a otro. Las células nunca perderían su identidad. Si estuvieramos creados de esa forma nos mantendremos sanos durante miles de años, tal vez más.
Pero no estamos creados así. La evolución conforman los genomas y los epigenomas lo justo para asegurar la supervivencia necesaria, para asegurar a su vez el reemplazo (y tal vez con algo de suerte un poquito más) pero no la inmortalidad de modo que las paredes de nuestros valles tienen poca altura y la gravedad no es tan fuerte. Una ballena que vive cientos de años seguramente ha desarrollado paredes de valles más altas y sus células mantienen la identidad el doble de tiempo que las nuestras. Sin embargo ni siquiera ellas viven para siempre.
Creo que la culpa es de M. superstes y el circuito de supervivencia. El repetido alejamiento de las sirtuinas y de otros factores epigenéticos de los genes de ADN para después volver a su lugar, si bien es beneficioso a corto plazo a la postre es lo que nos proporciona el envejecimiento. Con el tiempo, los genes equivocados se activan en el momento y en el lugar inapropiados.
Tal como vimos con los ratones ICE, cuando alteras el epigenoma y lo obligas a lidiar con roturas de ADN, introduces ruido, lo que lleva a la erosión del paisaje epigenético. El cuerpo de los ratones se convirtió en quimeras de células despistadas que funcionan mal.
Eso es envejecer. Esa pérdida de información es lo que nos conduce a todos a un mundo de enfermedades coronarias, cáncer, dolor, fragilidad y muerte.
Si la pérdida de información analógica es el motivo único de porqué envejecemos, hay algo que podríamos hacer al respecto? podríamos estabilizar las canicas manteniendo las paredes de los valles bien altos y una fuerte gravedad?
Si, puedo decir con absoluta convicción qué podemos hacer algo al respecto.
La reversión se hace mayor
“Yo le digo a la gente que hacer ejercicio es como la higiene personal, cómo lavarse los dientes. Debe hacerse como algo que hiciéramos sin pensar para mantenerlos sanos” dice Benjamín Lavine, profesor de la Universidad de Texas.
No me cabe duda de que tiene razón. La mayoría de las personas haría más ejercicio si ir al gimnasio fuera tan sencillo cómo lavarse los dientes.
Tal vez algún día lo sea, los experimentos en mi laboratorio indican que es posible. Una mañana llegue al laboratorio y Micheal Bonkowski, investigador de posdoctorado, me dijo, los ratones no dejan de correr rompieron la banda. Vamos a tener que empezar el experimento de nuevo.
Tarde un rato en asimilar esas palabras. Mil metros es una buena carrera para un ratón, unas 5 vueltas alrededor de una pista de atletismo normal sería una carrera importante para un joven ratón. Pero hay un motivo por lo que hayamos configurado el programa en 3 km los ratones no corren tanto. Sin embargo esos ratones ancianos estaban corriendo ultramaratones.
Por que? Uno de los descubrimientos clave en un estudio publicado en 2018 fue que cuándo los tratábamos con una molécula que eleva los niveles de NAD (nicotinamida adenina dinucleotido) que a su vez activaba la enzima SIRT1 las células endoteliales de los ratones ancianos que recubren los vasos sanguíneos se introducían en zonas de músculo qué no conseguían mucho riego sanguíneo. Se formaban nuevos vasos sanguíneos, nuevos capilares que aportaban el más que necesario oxígeno, eliminaban el ácido láctico y los metabolitos tóxicos de los músculos y revertian una de las causas más importantes de la fragilidad, tanto en ratones como en humanos. Por eso, estos ratones viejos se convirtieron de repente en grandes corredores de maratones.
Podemos tomar medidas ahora mismo para vivir mucho más tiempo y mejor. Podemos hacer algo para relentizar, detener e incluso revertir algunos aspectos del envejecimiento.
Pero antes de hablar de las medidas que podemos tomar para combatir el envejecimiento; antes de explicar las intervenciones avaladas por la ciencia que prometen cambiar de forma radical nuestra manera de pensar acerca del envejecimiento; y que cambiarán por completo la historia de nuestra especie, tenemos que responder una pregunta vital. Deberíamos hacerlo?
Observaciones y notas
El ADN roto provoca inestabilidad en el genoma lo que distrae a su proteína Sir2 que a su vez cambia el genoma haciendo que las células pierdan su identidad y se vuelven estériles mientras intentaban reparar el daño. Eran los arañazos analógicos en los DVD digitales. Los cambios epigenéticos provocan el envejecimiento. Estos eran los cimientos para entender el circuito de supervivencia y su papel en el envejecimiento. Recordemos que el genoma es el equipo de cómputo o hardware y el epigenoma el software que indica que hacer a cada parte del cuerpo de acuerdo al paisaje de Waddington.
Cada una de nuestras células tiene el mismo ADN, la diferencia entre una célula nerviosa y otra epitelial es el epigenoma y eso es lo que controla casi toda nuestra vida más que los genes. El epigenoma usa nuestro genoma para crear la música de nuestra vida. La pérdida de información es el motivo de que envejezcamos por eso suceden todas las marcas distintivas del envejecimiento.
Para comprobarlo pusimos un ERC (una enfermedad crónica renal) en células de levadura muy jóvenes, estos se multiplicaron y distrajeron las sirtuinas y las células de levadura envejecieron de forma prematura, se volvieron estériles y murieron jóvenes. Publicamos estos resultados en la Revista Cell y la noticia dió la vuelta al mundo “unos científicos descubrieron la causa del envejecimiento”.
El daño en el ADN propició el aumento de los ERC qué volvieron estériles a las células, una marca del envejecimiento: era ruido epigenético en su máxima expresión.
Los mamíferos tenemos 7 genes de sirtuinas que han desarrollado una variedad de funciones más allá del simple Sir2, SIRT1, SIRT6 y SIRT7, son críticos para el control del epigenoma y la reparación del ADN. Los otros tres SIR3, SIRT4 y SIRT5 residen en la mitocondria de la célula donde controlan el metabolismo de la energía, mientras SIRT2 da vueltas alrededor el citoplasma donde controla la división celular y la producción de óvulos sanos.
Todos los seres vivos de este planeta evolucionaron para percibir el daño al ADN, para realizar el crecimiento celular y dedicar energía a la reparación del ADN hasta que está arreglado en lo que yo denomino “circuito de supervivencia”. Y todos estamos sujetos al ruido epigenético, que es una información analógica y difícil de duplicar sin pérdida de información que según la teoría del envejecimiento por pérdida de información provoca el envejecimiento. Lo que conduce a todos a un mundo de enfermedades coronarias, cáncer, dolor, fragilidad y muerte.
Si la pérdida de información analógica es el motivo único de porqué envejecemos; hay algo que podemos hacer al respecto? Sí, lo digo con absoluta convicción.
Con la administración de la molécula NAD, ratones ancianos se convirtieron en supermaratonistas, se formaron nuevos vasos sanguíneos, y capilares que aportaron el más que necesario oxígeno y eliminaban la formación de ácido láctico. Estoy convencido, nos dice David Sinclair, que podemos relentizar, detener e incluso revertir algunos aspectos del envejecimiento desde ahora. Ya nos venden en Mercado Libre o en Amazon suplementos alimenticios de grageas de NAD+ que podemos empezar a usar consultando con nuestro medico. La pregunta en ésta segunda parte es, debemos hacerlo?
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