por Zarah Zhang de El Atlantico. 11 de junio de 2021.
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Introducción
El Proyecto del Genoma Humano dejó sin explorar el 8 por ciento de nuestro ADN. Ahora, por primera vez, se han revelado esas enigmáticas regiones.
Por: Sarah Zhang de El Atlántico. 11 de junio de 2021
Cuando el genoma humano se consideró “completo” por primera vez en 2000, la noticia fue recibida con gran fanfarria internacional. Los dos grupos rivales que compiten por terminar el genoma primero —uno es un gran consorcio dirigido por el gobierno y el otro una empresa privada desvalida— acordaron declarar el éxito conjunto. Se dieron la mano en la Casa Blanca. Bill Clinton presidió. Tony Blair sonrió desde Londres. “Estamos en un momento extraordinario en la historia científica”, declaró un científico prominente cuando se publicaron esos genomas. “Es como si hubiéramos subido a la cima del Himalaya”.
Pero en realidad, el genoma humano no estaba completo. Ninguno de los grupos había alcanzado la verdadera cima. Como incluso la cobertura contemporánea reconoció, esa versión era más un borrador, plagado de largos tramos donde la secuencia de ADN aún estaba borrosa o faltaba. La empresa privada pronto giró y puso fin a su proyecto del genoma humano, aunque los científicos del consorcio público siguieron adelante. En 2003, con menos ostentación pero aún con muchos titulares, el genoma humano se declaró completo una vez más.
Pero en realidad, el genoma humano aún no estaba completo. Incluso al borrador revisado le faltaba alrededor del 8 por ciento del genoma. Estas fueron las regiones más difíciles de secuenciar, llenas de letras repetidas que eran simplemente imposibles de leer con la tecnología en ese momento.
Finalmente, este mes de mayo, un grupo separado de científicos publicó en silencio un preimpreso en línea que describe lo que se puede considerar el primer genoma humano verdaderamente completo: una lectura de los 3.055 millones de letras en 23 cromosomas humanos. El grupo, dirigido por investigadores relativamente jóvenes, se unió en Slack de todo el mundo para terminar la tarea abandonada hace 20 años. Esta vez no hubo un llamativo anuncio de la Casa Blanca, ni se habló de la cumbre del Himalaya; el artículo en sí todavía está en revisión para su publicación oficial en una revista. Pero la falta de pompa oculta el logro que es este: para completar el genoma humano, estos científicos tuvieron que descubrir cómo trazar un mapa de sus regiones repetitivas más misteriosas y descuidadas, que ahora finalmente pueden obtener su merecido científico.
“Considero que esto es un hito”, dice Steven Henikoff, biólogo molecular del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, que no participó en el proyecto. Henikoff estudia una de esas regiones enigmáticas y difíciles de secuenciar donde los proyectos previos del genoma humano se habían rendido: los centrómeros, que son los medios ligeramente pellizcados de cada cromosoma. Los cromosomas, de los cuales los humanos tienen 23 pares, cada uno consiste en un tramo largo y continuo de ADN que se puede condensar en forma de varilla; el ADN en el centrómero es particularmente denso.
En cinco cromosomas humanos, el centrómero no está en el medio sino muy cerca de un extremo, dividiendo el cromosoma en un brazo largo y uno muy corto. Estos brazos cortos también están llenos de repeticiones que nunca se habían secuenciado por completo hasta ahora. Centrómeros, brazos cortos y otros tipos de regiones repetidas constituyeron la mayor parte de los 238 millones de letras que el consorcio finalmente agregó o corrigió en el genoma humano.
Los segmentos ricos en repeticiones del genoma humano no suelen contener genes, lo que es una de las razones por las que se han descuidado durante mucho tiempo. Los genetistas se han centrado principalmente en los genes porque su función es obvia y simple: un gen codifica una proteína. (Una gran sorpresa de los primeros borradores del genoma humano es cuán poco de nuestro ADN codifica proteínas en realidad, solo el 1 por ciento. El papel del 99 por ciento restante se está volviendo más claro). De hecho, ha habido indicios de que estas regiones ricas en repeticiones también desempeñan un papel importante en la forma en que los genes se expresan y transmiten, y las anomalías en ellos se han relacionado con el cáncer y el envejecimiento. El consorcio también encontró 79 nuevos genes ocultos entre las repeticiones. Con un mapa de estas regiones que se repiten finalmente en la mano, los científicos pueden sondear con más cuidado sus finitos.
El esfuerzo por terminar el genoma fue “completamente de base”, dice Adam Phillippy, un genetista computacional de los Institutos Nacionales de Salud que codirige el consorcio Telomere-to-Telomere (T2T) que completó el genoma. (Los telómeros son las regiones en los extremos de los cromosomas, por lo que de telómero a telómero significa “extremo a extremo”). Phillippy y Karen Miga, una genetista de UC Santa Cruz, decidieron crear el consorcio en 2018, después de una llamada cuando se dieron cuenta de que ambos abrigaban la ambición de terminar el genoma humano.
“Estoy enamorado de las repeticiones”, dice Miga, quien llegó al proyecto como biólogo tratando de entender qué hacen esas repeticiones. Phillippy, un científico informático de formación, trajo habilidades técnicas. Las tecnologías de secuenciación tradicionales fragmentan el ADN en pequeñas piezas y los algoritmos informáticos tienen que volver a ensamblarlas como si fueran piezas de un rompecabezas. El problema es que las piezas de las regiones repetidas se ven casi iguales. Ahora, dos nuevas tecnologías de secuenciación de “lectura larga”, llamadas PacBio HiFi y Oxford Nanopore, permiten a los científicos leer tramos más largos del genoma. Estos secuenciadores aún no pueden manejar trozos lo suficientemente grandes como para cruzar un centrómero completo o un brazo corto, pero al menos los algoritmos tienen piezas de rompecabezas más grandes para ensamblar.
El papel de las secuencias de centrómero, como muchas otras regiones repetidas, aún no se comprende completamente, pero se conocen más clásicamente como la clave para la división celular. Cuando una célula se divide en dos, un huso de proteínas se adhiere a los centrómeros, separando los cromosomas para asegurarse de que cada célula obtenga el número correcto. Cuando esto sale mal en los óvulos o los espermatozoides, los bebés pueden nacer con anomalías cromosómicas como el síndrome de Down o el síndrome de Turner. Cuando sale mal en otras partes del cuerpo, podemos terminar con células sanguíneas, por ejemplo, que tienen demasiados o muy pocos cromosomas. Este es un sello distintivo del envejecimiento: no es inusual que los hombres mayores de 70 años hayan perdido los cromosomas Y en sus células sanguíneas. En uno de los dos documentos complementarios subidos junto con el genoma completo, el consorcio T2T mostró que la tecnología de lectura larga de Oxford Nanopore también se puede utilizar para mapear dónde exactamente el huso de la proteína se une al centrómero. El examen de las secuencias en esas regiones podría proporcionar nuevas pistas sobre anomalías cromosómicas.
Los brazos cortos de los cromosomas, ricos en repeticiones, son igualmente misteriosos. Definitivamente juegan algún papel en la maquinaria celular que traduce genes en proteínas, y conocer sus secuencias podría arrojar más luz sobre esa función. Brian McStay, biólogo de la Universidad Nacional de Irlanda en Galway, compara el genoma completo con una “lista de partes” de los cromosomas que permite a los científicos intentar extraer los bloques de construcción uno por uno. “Sabiendo cuál es esta lista de partes, podemos decir: ‘Así es exactamente como se ve nuestro cromosoma’”, dice McStay. “‘ Eliminemos esto y veamos cuál es el impacto en la función de ese cromosoma ’”.
Por impresionante que sea la hazaña técnica de secuenciar un genoma humano completo, los científicos me dijeron que un genoma es solo una instantánea. Ver cómo estas regiones repetidas cambian con el tiempo de una persona a otra, de una especie a otra, será mucho más interesante. “¿Qué pasa con el cáncer? ¿Qué pasa en el desarrollo? ¿Qué pasa si comparas la descendencia con los padres? » Dice Henikoff. El consorcio demostró que estas regiones repetidas se pueden secuenciar con las nuevas tecnologías de lectura larga. Ahora se pueden aplicar a más genomas, lo que permite a los científicos comparar entre sí.
De hecho, Miga dice que el sueño final es hacer que cada genoma que los científicos intentan secuenciar se complete de un extremo a otro, de telómero a telómero. Pero primero, el grupo tiene un objetivo más inmediato en mente. Si quisiera culpar al nuevo genoma por no estar “completo”, podría señalar el hecho de que comprende un solo conjunto de 23 cromosomas, mientras que las células humanas normales tienen 23 pares. Para simplificar la tarea, el grupo usó células de un tipo particular de tumor que se desarrolla a partir de un óvulo fertilizado anormal y termina con solo 23 cromosomas individuales. El equipo tendrá que utilizar diferentes células, con 23 pares de cromosomas, para completar lo que se conoce como genoma “diploide”.
“El próximo gran hito calcula los genomas diploides de rutina”, dice Shilpa Garg, genetista de la Universidad de Copenhague, en Dinamarca. Garg ha utilizado PacBio HiFi para ensamblar rápidamente genomas humanos, menos algunas regiones complicadas como los centrómeros, a un ritmo de unas pocas por día. Esa velocidad también podría ayudar en entornos clínicos, al facilitar que los médicos diagnostiquen a los pacientes con mayor regularidad mediante la secuenciación del genoma. (En comparación, dice ella, ensamblar genomas a partir de tecnología de secuenciación más antigua lleva hasta tres semanas). La secuenciación del genoma verdaderamente completa, con regiones de repetición y todo, es cada vez más fácil y rápida. Pronto, otro genoma humano completo no será noticia en absluto.
Comentario
La lectura y edición genética con diversos medios como los presentados permitirán prevenir y corregir enfermedades que antes era imposible por falta de conocimiento. Aunque ahora solo se conoce la mitad del genoma, a ver su utilidad empiezan a trabajar para obtener el “genoma diploide” que incluya a la mitad faltante. Y así terminar esa hazaña de investigación científica de nivel microscópico.